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胶质母细胞瘤（glioblastoma），是一种起源于脑部胶质细胞的、颅内常见的恶性肿瘤，这类肿瘤极具侵袭性，并且几乎没有治愈的可能性。值得注意的是，这类肿瘤只存在于中枢神经系统，但科学家们对于恶性胶质瘤细胞与人类大脑中860亿个神经元之间是否存在相互作用仍不清楚。
探究这种相互作用对于提升患者预后尤其重要，因为大多数胶质瘤患者在生命的最后几个月里，常常伴随着头痛、癫痫、视力障碍和大小便失禁等症状，其认知能力也会逐渐下降，严重影响了患者的生活质量。
近日，美国加州大学旧金山分校的研究人员在 Nature 期刊发表了题为：Glioblastoma remodelling of human neural circuits decreases survival 的研究论文。
该研究表明，胶质瘤可以通过改变大脑神经回路从而肆意生长，并且可以剥夺宿主的认知功能，最终导致宿主死亡。这些新的发现可能会带来胶质瘤治疗的新方法，并提供一些延缓胶质瘤患者认知能力下降的方法。
该研究提出了一个颠覆性的新概念——胶质瘤细胞能够“通讯劫持”大脑神经回路，占用大脑算力、牺牲认知功能，从而促进肿瘤生长。更令人震惊的是，有意识的思考，以及通过语言机制进行的心智活动，似乎都会促进神经胶质瘤的发生发展。
胶质瘤与神经元网络
人类的大脑是一个相当复杂的系统，各个神经元细胞群之间通过高度协调的相互作用构建出规模宏大的神经网络。这些神经网络的动态性和延展性通常被称为神经可塑性，它是发育和学习的基础，此外还具有修复脑损伤的功能。
神经可塑性的最基本单位是两个神经元之间的连接点，这种连接结构被称为突触，它允许信息在大脑内部传播，并传播到身体的其他部位。事实上，人类所有的思想、行动、情感和记忆都存在于一个由神经突触介导的电化学信号网络中。
此前，科学家们普遍认为胶质瘤以几种方式之一损害神经和认知功能：1）通过浸润和影响脑组织；2）通过挤压邻近组织；3）通过诱导肿瘤周围的肿胀；4）或者可能通过“血管偷窃”争夺血液供应。
大量令人信服的研究表明，神经活动可以促进胶质瘤生长。以前有报道称，神经元和胶质瘤细胞之间可以形成具有电生理功能的突触，而突触活动触发的去极化电流是大脑中神经元激活和信息流的基础，可促进胶质瘤的强烈增殖。此外，还有研究证实视觉通路中的神经元活动似乎可以促进肿瘤的发生发展。
胶质瘤劫持神经可塑性
在这项发表于 Nature 的新研究中，研究团队揭示了一种以前未知的机制：胶质瘤通过突触重塑劫持神经可塑性来满足自己的需求，主动改变大脑结构，并利用这种诱导神经可塑性的能力使胶质瘤能够接受额外的神经元信号而迅速增殖。
更“骇人听闻”的是，有意识的思考，以及通过语言机制进行的心智活动，似乎都会促进神经胶质瘤的发生发展。
胶质瘤可以重塑大脑远程功能神经回路
为了证明这一点，研究团队进行了一项多尺度分析——将突触形成与大脑中的大规模神经网络联系起来。研究人员使用脑磁图（MEG）技术来检测由大量神经元的电活动产生的小磁场，在这些磁场中表现出相关波动的大脑区域被认为是功能相连的。
通过研究来自肿瘤浸润脑组织不同区域的MEG信号与大脑其他区域的相关性，他们评估了胶质瘤不同亚区之间的连通性，部分肿瘤区域被分类为具有高或低功能连接区域（HFC或LFC）。
肿瘤浸润脑组织表现为突触重塑区域，其特征是胶质瘤细胞表达突触生成因子
在HFC区域，参与神经回路重塑的基因，例如编码蛋白TSP-1的基因，比平时表达得更高。TSP-1是一种参与突触形成的蛋白质，通常由被称为星形胶质细胞的健康细胞分泌。胶质瘤在分子水平上引起突触变化的区域显示出与整个大脑连接的改变。
胶质瘤细胞促进突触形成
为了更详细地研究HFC区域突触的形成，研究团队进行了一系列实验，包括使用含有胶质瘤细胞的3D类器官。与LFC区相比，来自胶质瘤HFC区的细胞能更好地与共培养的神经元结合，并表现出更多的电活动。这些发现有助于理解胶质瘤患者的相关症状，例如癫痫发作——这可能是由于胶质瘤细胞与神经元细胞的突触形成上调引发的。
胶质瘤表现出与HFC脑区的双向相互作用
与作者的假设一致，TSP-1在胶质瘤介导的突触形成中起关键作用：当将TSP-1添加到与神经元共培养的胶质瘤的LFC区域时，其行为模式与肿瘤HFC区域的细胞共培养的类器官模型相似。相反，当共培养物中加入TSP-1抑制剂加巴喷丁（gabapentin）时，胶质瘤的增殖减少。此外，在体内将富含TSP-1的胶质瘤浸润脑组织移植到小鼠大脑海马区后，也会导致新突触的形成。
胶质瘤患者的瘤内连通性与生存率和TSP-1相关
不仅如此，当暴露于浸泡过神经样本的培养基后，HFC胶质瘤细胞表现出更大的侵袭性，并发展出称为肿瘤微管的细胞外结构，将肿瘤细胞连接在一起。这些微管可能会放大来自神经活动的输入电流的影响。这一发现对于胶质瘤的治疗具有深远的意义，因为具有微管连接的胶质瘤细胞可以抵抗放射治疗引起的细胞死亡。
胶质瘤影响宿主的认知能力
值得一提的是，在小鼠和人类中，功能连接富集的胶质瘤通常与更差的生存率和认知能力下降有关。对此，研究团队通过语言任务探究了其背后的机制：在语言任务中，正在进行脑部手术当仍醒着的人被要求进行词汇检索语言任务，例如说出图片中的物品，并记录其大脑皮层活动。
结合特定部位的肿瘤组织活检和细胞生物学实验，研究人员发现，胶质瘤重塑了功能性神经回路，使得与任务相关的神经反应所激活的、肿瘤浸润的大脑皮层，远远超出了正常情况下在健康大脑中激活的皮质区域。
脑内肿瘤影响宿主认知能力的模式图
这些研究结果表明，浸润大脑的胶质瘤劫持了神经网络的可塑性，大量占用了宿主大脑的算力，从而以牺牲认知功能为代价促进自身的疯狂增殖。因此，胶质瘤患者的认知能力下降可能是生存率低的一个独立预测指标。
结语
胶质瘤细胞与神经回路之间的“通讯劫持”无疑是一个令人震惊的新概念，就像是谍战片中，情报机构破译对方的通讯密码，从而获取其全部战略情报。通过这种通讯劫持，胶质瘤展示了一种独特的神经可塑性形式，这种可塑性可能只存在于脑内肿瘤。
总而言之，这项发表于 Nature 的研究表明，浸润大脑的胶质瘤可以与大脑中的神经元形成突触连接，劫持并重塑了神经回路，这一过程既促进了肿瘤的进展，又损害了患者的认知能力，由此揭示了恶性胶质瘤细胞如何通过与神经元的相互作用影响患者的认知能力和生存时间。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1
https://www.nature.com/articles/d41586-023-01387-1
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