SpecifiCAR-慕尼黑工业大学2022年iGEM课题项目简介

课题：SpecifiCAR - Improving Specificity of CAR T-Cell Therapy Using Tumor Microenvironment Factors

Wiki网址：https://2022.igem.wiki/munich/results

关键词：CAR-T细胞、癌症、特异性

摘要Abstract

CAR-T细胞疗法如今对某些癌症有着较好的疗效，但是仍然缺乏特异性，靶向肿瘤细胞上的抗原，也有可能出现在正常的细胞当中，因此设计了两种方案，一种是依赖于肿瘤环境中PH值呈酸性的特征，从而达到靶向的效果，一种是利用一个正反馈通路，来不断地在肿瘤细胞附近形成CAR-T细胞簇，达到杀伤的效果，但是由于正常组织中无法达到肿瘤环境中的数量级，因此伤害较小。

背景Background

癌症如今成为全球第二大死亡原因，尽管医学的进步，但是仍无法完全治愈。如今对于癌症已经有了一个比较出色的治疗方法，CAR-T细胞治疗法，可以靶向肿瘤（实体瘤）并且疗效较好，但是CAR-T细胞靶向的抗原并非肿瘤细胞独有的，正常细胞中也存在，因此也有可能导致患者体内的正常的细胞遭到非特异性的杀伤，从而造成较为严重的后果。因此如今提高CAR-T细胞的特异性就显得尤为重要。

措施Measures

 NO.1 、pH的依赖性

肿瘤的微环境是酸性的，低至6.5–6.9，因此该课题是使用一种掩蔽肽，专门给CAR-T细胞戴上“面具”，从而阻断受体的结合位点，当在正常的组织中不会暴露结合位点，当存在于实体瘤的微环境中会被蛋白酶水解，从而进行暴露，限制了对正常细胞的影响。

图1：酸性的环境下CAR-T细胞的“面具” 被水解

 NO.2 、临近激活

设计一种正反馈通路，可以达到募集CAR-T细胞的作用，形成细胞簇。当配体被结合，就会触发两个纳米体的二聚化，从而使接头和蛋白酶距离上相互靠近，进而水解释放tTA，tTA属于四环素诱导表达系统，是其中的转录因子，tTA二聚体可以和TRE反应元件相结合，从而激活配体和CAR的表达，从而达到一个级联放大的作用，CAR-T细胞簇可以识别并且释放细胞因子，在正常的组织中由于缺乏聚集，从而对健康的组织没有危害。

图2：群体感应回路的示意图

实现Implementation

图3：该项目的实现方式总概括

多年来手术，放疗化疗都是应用于癌症的治疗，但是都不能完全治愈，且给患者带来了很严重的副作用，CAR-T细胞对于某些癌症非常有效，有望作为我们未来治愈癌症的有效方法，但是也存在缺点，比如高成本的治疗和脱靶效应。因此确定研究CAR-T细胞很有前景。

因此不断地通过调研文献和HP来完善设计，并且通过医学博士的反馈了解到，如今缺乏一个CAR-T细胞受体针对不同的癌症类型的数据库，因此他们决定开发OSCAR数据库，来减少研究初步所投入的时间。

思考Thought

其实该设计有点类似于与门，首先改造了人体自身存在的细胞，从而使人体减少排异反应，并且，在该细胞上添加了特异性抗原的受体，从而可以靶向配体，但是配体不一定存在于肿瘤细胞当中，因此就基于受体配体的特异性识别，又增加了一个限制条件，酸性或者是具有极多的配体。但是也存在一些问题，比如说是否有人体组织细胞中也存在酸性的环境，肿瘤会有逃逸行为，会下调该配体的表达，因此其治疗的效果还有待考虑。